直肠癌的形成是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约有10% - 15%的直肠癌与遗传因素相关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险明显增高。
遗传因素相关
家族遗传综合征：像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得细胞在分裂过程中容易出现基因错误累积，进而增加患直肠癌的几率。据研究，林奇综合征患者一生中患直肠癌的风险可高达60% - 70%。基因突变影响：一些特定的基因突变也和直肠癌形成有关，例如APC基因的突变，会导致肠道上皮细胞异常增殖，逐步发展为直肠癌。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食：长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，同时膳食纤维摄入不足，会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间增加，从而增加直肠癌发生的风险。有统计显示，长期高脂肪、低纤维饮食的人群，患直肠癌的风险比饮食均衡的人群高出2 - 3倍。腌制、烟熏食物：腌制食品中含有较多的亚硝酸盐，烟熏食物在制作过程中会产生苯并芘等致癌物质，长期食用这类食物会对肠道黏膜造成损伤，诱发细胞癌变，增加患直肠癌的可能性。
肠道慢性疾病相关
肠息肉：尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，随着息肉的增大、数量增多，很容易发生癌变。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率可达到10% - 20%。炎症性肠病：像溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜反复受损、修复，在这个过程中细胞容易发生异常增殖，进而引发直肠癌。研究发现，溃疡性结肠炎病史超过10年的患者，患直肠癌的风险明显高于普通人。