直肠癌形成的原因目前尚未完全明确，但有一些高危因素。一般认为，大约80%的直肠癌与环境因素及遗传因素等有关。
一、遗传因素相关
家族遗传倾向： 约10%的直肠癌患者具有家族遗传背景。比如家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内会出现大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，40岁左右时几乎100%会发展为直肠癌。另外，林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）患者患直肠癌的风险也明显高于常人，这类患者往往在较年轻的时候就容易患上结直肠癌。
二、饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如红肉（牛肉、羊肉、猪肉等）、油炸食品等，会使肠道内的胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会导致粪便在肠道内停留时间延长，肠道对致癌物质的重吸收增加，从而增加直肠癌的发病风险。例如，西方发达国家居民高脂肪、低纤维饮食比较普遍，其直肠癌的发病率相对较高。腌制、烟熏食物： 腌制食物中含有较多的亚硝酸盐，在肠道内可转化为亚硝胺，这是一种强烈的致癌物质。烟熏食物在制作过程中会产生苯并芘等致癌物质，长期食用这类食物会增加患直肠癌的几率。比如经常食用咸鱼、熏肉等腌制、烟熏食品的人群，患直肠癌的风险比一般人群要高。
三、肠道疾病相关
肠道慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜反复受到炎症刺激，会导致肠道黏膜上皮细胞异常增生，进而增加直肠癌的发生风险。一般来说，溃疡性结肠炎病史超过10年的患者，患直肠癌的危险性明显升高。另外，克罗恩病也属于肠道慢性炎症性疾病，病情迁延不愈的话，也可能逐渐发展为直肠癌。肠息肉： 腺瘤性息肉是直肠癌的癌前病变。腺瘤性息肉根据病理类型可分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤和管状绒毛状腺瘤等。其中绒毛状腺瘤的癌变率相对较高，直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变几率明显增加。如果不及时切除肠道内的腺瘤性息肉，随着时间推移，很可能会逐渐发展为直肠癌。