恶性神经鞘瘤的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素可能与之有关。一般来说，遗传因素是一个方面，比如某些遗传性综合征可能增加患恶性神经鞘瘤的风险，有研究发现神经纤维瘤病1型患者发生恶性神经鞘瘤的几率相对较高。
遗传因素相关
基因缺陷影响： 一些特定基因的缺陷可能会使细胞的生长调控出现异常，从而增加恶变的可能性。例如神经纤维瘤病1型患者体内存在相关基因的突变情况，这使得他们更容易发展为恶性神经鞘瘤。
辐射暴露因素
电离辐射影响： 长期接受电离辐射是可能的诱因之一。比如曾经因疾病接受过较大剂量电离辐射治疗的人群，患恶性神经鞘瘤的风险会有所升高。有研究表明，在接受过胸部放疗等情况后，患相关肿瘤的几率会增加。
外伤刺激因素
慢性外伤刺激： 局部长期受到慢性外伤刺激也可能与恶性神经鞘瘤的发生有关。比如身体某部位长期受到反复的摩擦、挤压等外伤，可能会导致局部组织细胞发生异常变化，进而增加恶变的风险。不过这种情况相对来说发生几率不是特别高，但也是需要关注的一个方面。