三叉神经痛的病因目前尚未完全明确，一般认为可能与以下因素有关。三叉神经痛分为原发性和继发性，原发性三叉神经痛可能是由于三叉神经根部受到血管压迫，据统计，约有90%以上的原发性三叉神经痛是因血管压迫三叉神经所致；继发性三叉神经痛则多是由颅内肿瘤、囊肿等病变压迫三叉神经引起。
血管压迫因素
血管压迫机制：主要是颅内的小动脉或静脉异常迂曲，压迫到三叉神经根部。随着年龄增长，血管会发生退行性变化，弹性降低，更容易压迫神经。比如，小脑上动脉、小脑前下动脉等血管，在三叉神经根部形成压迫，干扰了神经的正常传导，从而引发疼痛。
神经脱髓鞘改变
脱髓鞘原理：三叉神经感觉根周围的髓鞘发生脱失，正常的神经传导变得紊乱。正常情况下，髓鞘能保证神经冲动快速、准确地传导，脱髓鞘后，神经冲动在传导过程中出现短路现象，轻微的刺激就可能引发剧烈的疼痛信号传导，导致三叉神经痛发作。
颅内病变因素
肿瘤压迫情况：像桥小脑角区的胆脂瘤、听神经瘤、脑膜瘤等肿瘤，会逐渐增大并压迫三叉神经。当肿瘤体积达到一定程度时，就会对三叉神经产生机械性压迫，影响神经的正常功能，进而引发三叉神经痛。而且这类继发性三叉神经痛通常疼痛持续时间较长，程度可能逐渐加重，药物治疗效果往往不如原发性三叉神经痛。
其他潜在因素
遗传因素影响：虽然遗传因素在三叉神经痛发病中所占比例相对较小，但有研究发现，部分三叉神经痛患者存在一定的家族聚集现象，提示遗传可能在其中起到一定作用。不过目前具体的遗传机制还不十分明确，需要进一步深入研究。病毒感染可能：有观点认为，某些病毒感染可能与三叉神经痛的发生有关。比如单纯疱疹病毒等，可能会潜伏在三叉神经节内，在机体抵抗力下降等情况下被激活，引发神经炎症反应，导致三叉神经痛发作。但这一观点还需要更多的临床证据来进一步证实。