内脊柱炎确切的病因目前尚未完全明确，可能与遗传、感染、免疫等多种因素有关。其中遗传因素比较重要，有研究显示，内脊柱炎患者中人类白细胞抗原B27（HLA - B27）阳性率可高达90%以上。
遗传因素方面
基因关联： 内脊柱炎具有明显的家族聚集倾向，遗传因素在其发病中起到关键作用。如果家族中有内脊柱炎患者，那么亲属患病的风险比普通人群要高很多。HLA - B27基因与内脊柱炎的发病密切相关，携带HLA - B27基因的人群患内脊柱炎的几率显著高于不携带该基因的人群。
感染因素影响
肠道感染： 一些肠道细菌感染可能与内脊柱炎的发病有关。例如，某些肠道病原菌感染后，可能会引发异常的免疫反应，从而累及脊柱等关节部位。有研究发现，肠道中的一些特定细菌成分可能会触发自身免疫反应，导致免疫系统错误地攻击脊柱关节组织，进而引发内脊柱炎相关的炎症反应。泌尿生殖系统感染： 泌尿生殖系统的某些感染也可能与内脊柱炎发病存在关联。比如，沙眼衣原体等感染可能通过免疫交叉反应等机制，诱发脊柱关节的炎症，使得脊柱部位出现炎症、疼痛、活动受限等内脊柱炎的相关表现。
免疫因素作用
免疫失衡： 内脊柱炎患者存在免疫功能紊乱。正常情况下，人体的免疫系统能够维持自身的稳定，识别和清除外来病原体以及自身异常的细胞等。但在内脊柱炎患者体内，免疫系统出现失衡，免疫系统中的一些细胞因子等会异常激活，导致脊柱关节部位发生慢性炎症。例如，肿瘤坏死因子等细胞因子的过度表达，会促进炎症的发展，使得脊柱周围的组织出现炎症、增生等改变，影响脊柱的正常结构和功能。