地中海贫血主要是由于遗传因素导致的。正常情况下，人体珠蛋白基因的缺失或突变会引起珠蛋白肽链合成障碍，从而引发地中海贫血。全球约有 3.3 亿人携带地中海贫血基因，我国长江以南地区为地中海贫血高发区。
基因遗传方面的成因
α地中海贫血：是由于α珠蛋白基因缺失或突变所致。人类有 4 个α珠蛋白基因，若 1 - 2 个基因缺失或突变，可能表现为轻型α地中海贫血；当 3 - 4 个基因缺失或突变时，就会导致重型α地中海贫血，胎儿可能在宫内或出生后不久死亡。β地中海贫血：主要是β珠蛋白基因的点突变或少量缺失引起。如果是单个β珠蛋白基因缺陷，多表现为轻型β地中海贫血；而两个β珠蛋白基因均有较严重缺陷时，就会出现重型β地中海贫血，患儿出生后数月开始出现贫血、生长发育迟缓等症状。
遗传方式的影响
地中海贫血的遗传方式主要有常染色体隐性遗传。如果父母双方都是地中海贫血基因携带者，那么他们的子女有 25%的概率是重型地中海贫血患儿，50%的概率是轻型地中海贫血基因携带者，只有 25%的概率是完全正常的。例如，一对夫妻双方都是β地中海贫血基因携带者，他们每次怀孕都有上述的遗传概率情况。
不同类型的具体形成差异
α地中海贫血的不同类型：静止型α地中海贫血，是由于α珠蛋白基因缺失 1 个，一般没有明显症状，血常规可能仅有轻度红细胞异常；标准型α地中海贫血，是α珠蛋白基因缺失 2 个，可能有轻度贫血、红细胞形态改变等表现；血红蛋白 H 病，属于较重型的α地中海贫血，是α珠蛋白基因缺失 3 个，会出现中度贫血、肝脾肿大等症状；Hb Bart 胎儿水肿综合征，是α珠蛋白基因全部缺失，胎儿在宫内就会水肿，难以存活。β地中海贫血的不同类型：轻型β地中海贫血，患者可能仅有轻度贫血或无症状，红细胞形态有改变；中间型β地中海贫血，患者会有中度贫血，需要定期输血等治疗；重型β地中海贫血，患儿出生后半年左右开始出现进行性贫血、面色苍白、生长发育迟缓、骨骼变形等严重症状，若不进行造血干细胞移植等治疗，往往难以存活至成年。