三叉神经痛的发病原因目前尚未完全明确，一般认为主要与血管压迫、神经脱髓鞘以及遗传等因素有关。据研究，约80% - 90%的原发性三叉神经痛是由于颅内血管压迫三叉神经根部引起的。
血管压迫因素
血管与神经的解剖关系：颅内的动脉血管，如小脑上动脉、小脑前下动脉等，可能会异常迂曲、移位，对三叉神经的根部造成压迫。随着年龄增长，血管会出现一定程度的硬化，弹性下降，更容易对神经产生压迫。比如，小脑上动脉在走行过程中，可能会贴近三叉神经根部，长期的搏动性压迫会导致神经纤维的脱髓鞘改变，从而引发三叉神经痛。血管压迫的机制：血管的搏动刺激会使三叉神经的神经纤维产生异常的电冲动，这些异常电冲动不断向中枢传导，就会导致三叉神经分布区域出现剧烈的疼痛，这种疼痛通常表现为面部电击样、刀割样的剧痛。
神经脱髓鞘因素
脱髓鞘的发生：三叉神经的神经纤维外层有髓鞘包裹，起到绝缘和加快神经冲动传导的作用。当神经发生脱髓鞘改变时，髓鞘的完整性被破坏，神经纤维之间的电信号传导出现短路现象。例如，在一些炎症、缺血等因素影响下，髓鞘被破坏，相邻的神经纤维之间的电信号不再能正常隔离传导，导致神经冲动的异常发放，进而引发三叉神经痛。脱髓鞘与疼痛的关联：脱髓鞘后，神经纤维的敏感性增高，即使是正常的触觉刺激，也可能被错误地传递为疼痛信号，使得患者面部的轻微触碰，如吃饭、洗脸等动作，都可能触发剧烈的三叉神经痛发作。
遗传因素
家族聚集性：部分三叉神经痛患者具有家族聚集现象，这提示遗传因素可能在三叉神经痛的发病中起到一定作用。研究发现，某些基因突变可能会增加个体患三叉神经痛的易感性。虽然具体的相关基因还在进一步的研究中，但家族中有三叉神经痛患者的人群，相对来说患病风险可能会高于普通人群。不过，遗传因素并不是唯一的致病因素，环境等其他因素也会对发病产生影响。