三叉神经痛的发病原因主要有以下几方面。目前认为，约90% - 95%的原发性三叉神经痛是由于三叉神经根部受到血管压迫引起的，比如小脑上动脉、小脑前下动脉等血管与三叉神经关系密切，血管搏动刺激神经就可能导致发病。
血管压迫因素
血管解剖异常： 正常情况下血管与神经保持一定距离，但部分人存在血管发育异常，如血管迂曲、位置靠近三叉神经根部，就容易对神经产生长期压迫。据研究，这种血管与神经的异常接触在原发性三叉神经痛患者中占比较高。血管搏动影响： 随着年龄增长，血管会出现一定程度的硬化，搏动性更强，长期的血管搏动刺激三叉神经，会使神经纤维的离子通道功能发生改变，从而引发疼痛。
神经脱髓鞘改变
自身免疫因素： 人体自身免疫系统可能错误地攻击三叉神经的髓鞘，导致髓鞘受损。当髓鞘受到破坏后，神经冲动的传导就会发生紊乱，进而引发异常的神经冲动发放，导致三叉神经痛发作。例如，一些自身免疫性疾病患者发生三叉神经痛的风险可能会增加。外伤或感染后： 头部受到外伤或者面部感染等情况后，可能会诱发三叉神经的脱髓鞘改变。比如面部曾经受过撞击伤，或者有过面部疱疹病毒感染史，之后就有可能出现三叉神经痛，这与感染或外伤引起神经髓鞘受损有关。
其他少见因素
肿瘤压迫： 颅内的一些肿瘤，如听神经瘤、脑膜瘤等，也可能压迫三叉神经导致疼痛。不过这种情况相对较少见，大约占三叉神经痛病因的1% - 5%左右。肿瘤会逐渐增大，对三叉神经产生持续性的压迫，从而引起疼痛症状，一般还会伴有其他神经系统症状，如面部麻木、视力下降等。颅骨病变： 颅骨的一些病变，像颅骨骨瘤、颅底凹陷症等，也可能影响三叉神经，导致神经受到刺激或压迫而引发疼痛。这类病因相对更为罕见，需要通过头颅CT、MRI等检查来明确是否存在颅骨病变情况。