胆固醇结石形成的主要原因与多种因素相关。一般来说，胆汁中胆固醇过饱和是胆固醇结石形成的关键因素之一。
胆汁成分异常
胆汁中胆固醇过饱和： 正常情况下，胆汁中的胆盐、卵磷脂和胆固醇保持一定比例，当胆汁中胆固醇含量相对过高，超出了胆盐和卵磷脂能溶解的能力时，就容易形成过饱和状态，进而促使胆固醇结晶析出，为胆固醇结石的形成奠定基础。例如，有研究发现，当胆汁中胆固醇与胆盐、卵磷脂的比例失调时，就大大增加了胆固醇结石形成的风险。胆酸分泌减少： 胆酸是胆汁中重要的成分，它能帮助溶解胆固醇。如果胆酸分泌减少，就会影响对胆固醇的溶解能力。比如一些肝脏功能异常的患者，可能会出现胆酸分泌不足的情况，从而增加胆固醇结石形成几率。
胆囊功能异常
胆囊收缩功能减退： 胆囊有储存和浓缩胆汁的功能，同时也会有规律地收缩来排出胆汁。当胆囊收缩功能减退时，胆汁在胆囊内停留时间过长，胆固醇就更容易沉积。比如一些老年人，胆囊收缩功能会随着年龄增长而减退，相对更易患胆固醇结石。胆汁淤积： 胆汁淤积会使胆汁中的成分发生变化，胆固醇更容易析出形成结石。像胆囊有炎症、有息肉等情况时，都可能导致胆汁淤积，进而促进胆固醇结石形成。比如胆囊炎反复发作的患者，胆汁淤积的风险较高，胆固醇结石形成的可能性也增大。
代谢因素影响
肥胖人群： 肥胖者体内脂肪代谢紊乱，容易使胆汁中胆固醇含量升高。据统计，肥胖人群患胆固醇结石的几率比正常体重人群要高很多。例如，体重指数（BMI）超过 28 的肥胖者，胆固醇结石的发生率明显增加。糖尿病患者： 糖尿病患者的脂肪代谢和糖代谢都存在异常，也容易出现胆汁中胆固醇过饱和的情况。研究表明，糖尿病患者患胆固醇结石的风险比非糖尿病患者要高 2 - 3 倍左右，这与糖尿病导致的代谢紊乱密切相关。