胆固醇胆结石形成的原因主要与胆汁成分改变等因素相关。正常胆汁中胆固醇、胆盐与卵磷脂保持一定比例，若这个比例失调，比如胆固醇含量相对过高，就容易形成胆固醇胆结石。
胆汁成分比例失调方面
胆固醇过饱和： 当胆汁中的胆固醇浓度超过了胆汁酸和卵磷脂所能溶解的限度时，胆固醇就会从胆汁中析出。研究发现，当胆汁中胆固醇与胆盐及卵磷脂的摩尔比大于1:13:1时，就容易形成胆固醇结石核心。例如，长期高脂饮食的人，摄入过多胆固醇，使得胆汁中胆固醇含量升高，增加了胆固醇过饱和的风险。胆盐分泌减少： 胆盐能帮助溶解胆固醇，如果肝脏分泌胆盐减少，也会打破胆固醇溶解的平衡。像一些患有肝脏疾病的患者，肝脏功能受损，胆盐分泌量可能降低，从而为胆固醇胆结石的形成创造条件。
胆囊功能异常方面
胆囊收缩功能减退： 胆囊需要正常收缩来促进胆汁排出，如果胆囊收缩功能减退，胆汁在胆囊内停留时间过长，胆汁中的胆固醇就有更多时间析出形成结石。比如一些老年人，胆囊收缩功能会随年龄增长而逐渐下降，相对更易出现胆固醇胆结石。胆汁淤积： 胆汁淤积时，胆汁中的成分容易浓缩，胆固醇浓度相对升高。比如长期禁食、胃肠外营养支持的患者，胆汁分泌减少且排出不畅，容易导致胆汁淤积，进而增加胆固醇胆结石形成几率。
其他相关因素方面
遗传因素： 有研究表明，某些遗传因素会影响胆汁中胆固醇的代谢等过程。如果家族中有胆固醇胆结石病史，个体患病风险可能会增加。比如父母都患有胆固醇胆结石，子女患病的几率比普通人群要高一些。肥胖因素： 肥胖人群体内胆固醇合成增加，胆汁中胆固醇含量往往较高。据统计，肥胖者患胆固醇胆结石的概率比正常体重者高出数倍。例如，体重指数（BMI）大于30的肥胖人群，胆固醇胆结石的发生率明显升高。