风湿关节炎的发生与多种因素相关。目前认为，遗传因素在其中占一定比重，比如有研究发现约60%的风湿关节炎患者有遗传易感基因。
遗传因素方面
基因携带情况： 人类白细胞抗原（HLA） - DR4等基因与风湿关节炎的发病密切相关。如果家族中有亲属患风湿关节炎，那么携带相关易感基因的个体患病风险会比普通人高。比如，家族中有1名亲属患病，其亲属患病概率比无家族史人群高2 - 10倍左右。
感染因素影响
细菌感染关联： 某些细菌感染可能诱发风湿关节炎。比如，A组链球菌感染被认为与风湿关节炎的发生有一定关系。当人体感染A组链球菌后，机体的免疫反应可能会出现异常，进而引发关节的炎症反应。病毒感染作用： 一些病毒感染也可能参与风湿关节炎的发病过程。例如，EB病毒感染可能会影响人体的免疫调节机制，导致免疫系统对自身关节组织进行攻击，从而引发关节的炎症病变。
自身免疫异常
免疫细胞异常： 风湿关节炎患者体内的免疫细胞会出现异常活化。比如，T淋巴细胞会过度活化，分泌过多的细胞因子，这些细胞因子会促使关节滑膜细胞增生、炎症介质释放，进而导致关节出现肿胀、疼痛、僵硬等炎症表现。自身抗体产生： 患者体内会产生多种自身抗体，其中类风湿因子是比较常见的一种自身抗体。类风湿因子阳性的患者往往病情相对更容易活动，关节受损的风险也可能更高。而且，还有抗角蛋白抗体、抗环瓜氨酸肽抗体等自身抗体也与风湿关节炎的发病及病情评估相关。