半夜心脏不舒服可能由多种原因引起。比如，冠心病患者夜间可能因冠状动脉痉挛等原因导致心肌缺血，从而出现心脏不舒服的情况，有研究显示约有1/3的心绞痛发作发生在夜间。
心血管疾病因素
冠心病： 冠状动脉粥样硬化使血管狭窄或阻塞，夜间睡眠时迷走神经张力增高，可使冠状动脉收缩，心肌供血减少，引发心绞痛，表现为半夜心前区疼痛、胸闷等。心肌病： 扩张型心肌病患者心脏功能受损，夜间平躺时回心血量增加，加重心脏负担，可能出现半夜呼吸困难、心悸等心脏不舒服的表现。
呼吸系统因素
睡眠呼吸暂停低通气综合征： 患者夜间睡眠时会出现呼吸暂停和低通气，导致血氧饱和度下降，进而影响心脏供血，出现半夜心脏不舒服，这类患者中约50%伴有心血管疾病。胸膜炎： 患有胸膜炎的人，夜间休息时身体姿势改变可能刺激胸膜，累及心脏相关神经，也可能出现半夜心脏部位的不适，伴随胸痛等症状。
神经精神因素
心脏神经官能症： 多见于中青年女性，与神经类型、环境因素等有关，夜间注意力相对集中，可能感觉心脏不舒服，常伴有心悸、胸痛、气短等症状，且症状多在情绪波动后出现。焦虑症： 焦虑症患者夜间可能因情绪焦虑紧张，出现心脏部位的不适感，还可能伴有心慌、出汗、手抖等表现，长期焦虑还可能影响心脏的自主神经调节。
其他因素
胃食管反流病： 夜间平卧时，胃酸容易反流刺激食管，可能会误传信号到心脏，导致半夜感觉心脏不舒服，还可能伴有烧心、反酸等症状，有研究发现约10% - 20%的胃食管反流病患者会有类似心脏不适的表现。药物因素： 某些药物副作用可能导致半夜心脏不舒服，比如降压药使用不当引起低血压时，就可能出现心脏供血不足的表现。