干燥综合症的原因目前尚未完全明确，一般认为可能与遗传、免疫、感染等多种因素有关。据研究，遗传因素在其中起到一定作用，某些基因的遗传易感性会增加患干燥综合症的风险。
遗传因素相关
基因携带： 有研究发现，人类白细胞抗原（HLA）系统中的某些基因与干燥综合症的发病密切相关。例如，HLA - DR3、HLA - DR4等基因在干燥综合症患者中的携带频率可能高于正常人群。家族聚集性： 如果家族中有亲属患有干燥综合症，那么其他家庭成员患该病的风险可能会比普通人群高出一定比例，但具体的遗传模式还不十分清晰，不是说家族中有患者就一定会遗传给后代，而是存在一定的遗传易感性。
免疫因素影响
自身免疫反应异常： 人体的免疫系统会错误地攻击自身的外分泌腺体，尤其是唾液腺和泪腺。正常情况下，免疫系统能够识别自身和非自身物质并进行防御，但在干燥综合症患者体内，免疫系统失调，产生了多种自身抗体，如抗SSA抗体、抗SSB抗体等。这些自身抗体参与了对唾液腺和泪腺等外分泌腺体的损伤过程，导致腺体分泌功能障碍，出现口干、眼干等干燥症状。免疫细胞异常： T淋巴细胞和B淋巴细胞等免疫细胞的功能也会发生异常。B淋巴细胞会过度活化，产生过多的自身抗体；T淋巴细胞的调节功能失衡，不能有效地调控免疫反应，进而加剧了自身免疫对腺体的破坏。
感染因素关联
病毒感染： 某些病毒可能与干燥综合症的发病有关。例如，EB病毒、丙型肝炎病毒等。有研究发现，在干燥综合症患者的唾液腺或泪腺组织中可能检测到相关病毒的存在，病毒感染可能会触发人体的免疫反应，打破免疫平衡，从而诱发干燥综合症。不过，病毒感染并不是单独导致干燥综合症的唯一因素，往往是在遗传易感性和免疫失调的基础上，再加上病毒感染等因素的作用才可能发病。