干燥综合症的发病原因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为遗传因素占一定作用，有研究显示约10% - 40%的干燥综合症患者有家族遗传倾向，存在某些基因易感性。
遗传因素方面
基因关联： 一些特定的人类白细胞抗原（HLA）基因与干燥综合症的发病相关。例如HLA - DR3、HLA - DR4等基因亚型在干燥综合症患者中的携带频率高于正常人群。不过，即使携带这些易感基因，也不一定就会发病，只是增加了患病的风险。
免疫因素方面
自身免疫紊乱： 人体的免疫系统会错误地攻击自身的外分泌腺体，尤其是唾液腺和泪腺。正常情况下，免疫系统能够识别和清除外来的病原体等异物，但在干燥综合症患者体内，免疫系统产生了多种自身抗体，如抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等。这些自身抗体攻击唾液腺和泪腺的细胞，导致腺体功能受损，出现口干、眼干等症状。而且免疫系统的异常活化，使得炎症反应持续存在，进一步加重了腺体的损伤。
病毒感染方面
病毒可能诱发： 某些病毒感染可能与干燥综合症的发病有关。例如EB病毒、丙型肝炎病毒等。有研究发现，在干燥综合症患者的唾液腺组织中可能检测到EB病毒的相关成分，病毒感染可能会触发人体的免疫反应，打破自身免疫耐受，从而引发干燥综合症的一系列病理过程。不过，病毒感染只是可能的诱因之一，不是所有感染病毒的人都会患上干燥综合症，还需要结合个体的遗传易感性等多种因素共同作用。