高密度脂蛋白胆固醇偏低可能由多种原因引起。一般来说，遗传因素可能导致部分人天生高密度脂蛋白胆固醇偏低，有研究显示约有1/3的人群是由于遗传原因使得体内高密度脂蛋白胆固醇水平低于正常范围。
生活方式因素
饮食方面：长期摄入高脂肪、高糖食物可能影响高密度脂蛋白胆固醇水平。比如，经常大量吃油炸食品、奶油蛋糕等，其中的高热量、高脂肪成分会干扰脂质代谢，导致高密度脂蛋白胆固醇偏低。而且如果饮食中缺乏膳食纤维等营养物质，也不利于脂质的正常代谢，进而可能使高密度脂蛋白胆固醇降低。运动不足：缺乏规律运动也是常见原因。长期不运动的人，身体的新陈代谢会减慢，脂质代谢也会受到影响，使得高密度脂蛋白胆固醇合成减少，从而出现偏低的情况。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，若长期不达到这个运动量，就容易引发高密度脂蛋白胆固醇偏低。
疾病因素
代谢相关疾病：像糖尿病患者，由于体内糖代谢紊乱，会影响脂质代谢，使得高密度脂蛋白胆固醇合成减少，同时分解可能增加，导致其水平偏低。还有甲状腺功能减退症患者，甲状腺素分泌不足会影响机体的新陈代谢速度，包括脂质代谢，进而造成高密度脂蛋白胆固醇偏低。据临床统计，约有40% - 50%的糖尿病患者存在高密度脂蛋白胆固醇偏低的情况。肝脏疾病：肝脏是脂质代谢的重要器官，当患有肝炎、肝硬化等肝脏疾病时，肝脏的功能受到影响，会干扰脂蛋白的合成与代谢，导致高密度脂蛋白胆固醇生成减少，从而出现偏低现象。例如，慢性肝炎患者由于肝细胞受损，影响了脂质的正常代谢过程，使得高密度脂蛋白胆固醇水平下降。
其他因素
吸烟：吸烟会对血管内皮细胞造成损伤，影响脂质代谢，还会降低高密度脂蛋白胆固醇的功能。研究表明，吸烟者的高密度脂蛋白胆固醇水平往往比不吸烟者低10% - 15%左右。因为香烟中的尼古丁等有害物质会干扰体内的脂质代谢途径，使得高密度脂蛋白胆固醇的合成、转运等功能受到抑制。年龄与性别：随着年龄增长，高密度脂蛋白胆固醇水平可能会逐渐降低。一般来说，男性在50岁以后，女性在绝经后，高密度脂蛋白胆固醇水平会有不同程度的下降。这是因为随着年龄增加，身体的各项机能包括脂质代谢功能都会有所衰退。而且男性通常比女性更容易出现高密度脂蛋白胆固醇偏低的情况，可能与男性的激素水平等因素有关。