子宫内膜癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约70%的子宫内膜癌与雌激素长期刺激而无孕激素拮抗有关，另外约30%的子宫内膜癌与基因突变等其他因素相关。
一、雌激素相关因素
肥胖因素： 肥胖女性患子宫内膜癌的风险较高。因为肥胖者体内脂肪过多，会增加雌激素的储存量，还会使雄烯二酮转化为雌酮，持续的雌酮刺激子宫内膜，容易引发癌变。据统计，体重超过正常范围30%以上的女性，子宫内膜癌发病风险明显升高。未孕未产： 未婚、未产、晚育的女性发生子宫内膜癌的几率相对较高。比如，正常妊娠和分娩能让子宫内膜得到周期性的孕激素调节，而未孕女性缺乏这种保护机制，子宫内膜长期受雌激素刺激，增加了癌变可能。
二、遗传因素
家族遗传倾向： 约20%的子宫内膜癌患者有家族史。如果家族中有直系亲属患过子宫内膜癌，那么其他家族成员患病风险会增加。例如，若母亲或姐妹患有子宫内膜癌，其女儿或姐妹患该病的几率比一般人群高出2 - 3倍。一些特定的基因变异，如林奇综合征相关基因变异，会大幅增加患子宫内膜癌的风险，这类人群需要更密切地进行筛查。
三、其他相关因素
高血压与糖尿病： 患有高血压和糖尿病的女性，子宫内膜癌发病风险也会升高。高血压患者往往存在内分泌代谢紊乱，糖尿病患者体内胰岛素水平升高，会影响雌激素代谢，长期下来容易促使子宫内膜癌变。长期服用雌激素药物： 有些女性因为疾病需要长期服用单一的雌激素药物，而没有配合孕激素拮抗，这会使子宫内膜持续受雌激素刺激，增加患子宫内膜癌的风险。比如，因卵巢功能衰退长期单独服用雌激素来缓解更年期症状的女性，需在医生指导下合理添加孕激素，以降低癌变风险。