子宫内膜癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，雌激素长期刺激、肥胖以及遗传因素等都可能导致子宫内膜癌。据统计，约75%的子宫内膜癌患者是绝经后女性。
雌激素长期刺激相关因素
无排卵性疾病： 像多囊卵巢综合征患者，由于长期不排卵，子宫内膜持续受雌激素刺激，而缺乏孕激素对抗，就容易引发子宫内膜癌。这类患者往往月经周期紊乱，甚至长时间不来月经。长期服用雌激素药物： 有些女性为了延缓衰老等原因长期单独服用雌激素，没有同时搭配孕激素，也会使子宫内膜过度增生，增加患子宫内膜癌的风险。
肥胖相关因素
肥胖与雌激素的关系： 肥胖女性体内脂肪较多，脂肪会将雄激素转化为雌激素，导致体内雌激素水平持续处于较高状态，长期刺激子宫内膜，增加癌变几率。一般体重指数（BMI）大于28的肥胖人群风险更高。代谢紊乱影响： 肥胖常伴随胰岛素抵抗等代谢紊乱问题，这也会影响子宫内膜的正常代谢，为子宫内膜癌的发生创造条件。
遗传因素相关情况
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有子宫内膜癌，那么亲属患癌者的直系女性亲属患子宫内膜癌的风险比一般人群高2 - 3倍。例如，如果母亲或姐妹患有子宫内膜癌，女儿或妹妹患癌的可能性就会增加。遗传性综合征： 像林奇综合征等遗传性综合征患者，发生子宫内膜癌的风险显著升高，这类患者往往有相关基因的突变，需要进行基因检测来早期筛查。