渐冻人症医学上称为肌萎缩侧索硬化症，目前其确切病因尚未完全明确，但有一些相关因素被认为与发病有关。一般认为可能有遗传因素，约10% - 15%的渐冻人患者有家族遗传史，是由特定的基因突变引起的，比如超氧化物歧化酶1基因等发生突变可能增加患病风险。
遗传因素方面
家族遗传型： 约10% - 15%的渐冻人患者属于家族遗传型，其体内存在特定的基因突变，像超氧化物歧化酶1基因等发生突变，会使基因所编码的蛋白质功能异常，影响神经细胞的正常代谢和功能，从而增加患渐冻人症的可能性。有家族遗传史的人群，相比普通人患病风险明显升高。散发型： 大部分渐冻人患者属于散发型，也就是没有明显家族遗传背景，但这并不意味着与遗传完全无关，可能是在后天环境等因素作用下，自身基因发生了一些微小变化，或者基因易感性在环境因素触发下导致发病。
环境因素方面
重金属暴露： 长期接触某些重金属，比如铅等，可能会对神经细胞产生毒性作用，影响神经细胞的正常功能，增加渐冻人症的发病风险。有研究发现，在一些长期处于重金属污染环境工作的人群中，渐冻人症的发病率相对有所升高。病毒感染： 某些病毒感染可能与渐冻人症的发病有关。例如，有研究推测肠道病毒等感染可能会引发机体的免疫反应，这种异常的免疫反应波及到神经系统，攻击神经细胞，进而影响神经细胞的传导等功能，逐渐导致渐冻人症相关的症状出现。不过目前这方面的机制还在进一步研究中。
氧化应激与线粒体功能障碍方面
氧化应激： 人体正常代谢过程中会产生自由基，正常情况下自由基产生和清除处于平衡状态。但当氧化应激发生时，自由基产生过多或者清除系统功能异常，就会导致自由基在体内堆积，这些自由基会损伤神经细胞的细胞膜、蛋白质和DNA等，影响神经细胞的正常结构和功能，长期积累可能引发渐冻人症。比如超氧化物歧化酶1基因发生突变时，会影响其抗氧化功能，使得氧化应激状态加重。线粒体功能障碍： 线粒体是细胞的能量工厂，负责为细胞提供能量。如果线粒体功能出现障碍，细胞能量供应不足，神经细胞就无法维持正常的生理功能，逐渐发生萎缩、退化等改变，进而导致渐冻人症相关的运动神经元受损，出现肌肉无力、萎缩等症状。有研究发现渐冻人症患者的神经细胞中线粒体存在结构和功能异常的情况。