肾癌的发生是多种因素综合作用的结果。目前研究发现，大约有30%的肾癌与遗传因素相关，比如患有VHL综合征（ von Hippel-Lindau综合征）的人群，患肾癌的风险会显著增加。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 某些遗传性疾病会大幅提升肾癌发病风险。像遗传性乳头状肾癌，约占所有肾癌的2% - 4%，它是由明确的基因变异导致，家族中有此类患者的人群需格外留意。另外，遗传性平滑肌瘤病伴肾癌综合征，也会使患病几率明显高于常人。
环境因素影响
职业暴露： 长期接触某些化学物质的人群易患肾癌。比如长期接触镉的工人，肾癌发生率比普通人群高。镉主要存在于一些工业废料、颜料等中，在电镀、采矿等行业工作的人员接触机会较多。吸烟因素： 吸烟是肾癌的重要危险因素，吸烟者患肾癌的风险比不吸烟者高50%左右。吸烟时间越长、吸烟量越大，患病风险越高。有研究表明，吸烟20年以上的人群，肾癌发病几率明显上升。
其他相关因素
肥胖影响： 肥胖人群患肾癌的风险也会增加。体重指数（BMI）超过30的肥胖者，患肾癌的可能性比正常体重者高。这可能与肥胖导致体内激素水平变化、代谢紊乱等因素有关。高血压问题： 长期高血压患者患肾癌的风险也有所升高。高血压会使肾脏血管长期处于高压状态，损伤肾脏组织，进而增加肾癌发病几率。不过，不是所有高血压患者都会患肾癌，只是相对风险有所提升。