骨癌的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被认为与骨癌的发生有关。一般来说，骨癌的发生可能涉及遗传因素、物理因素以及某些基础疾病等。
遗传因素相关情况
某些遗传综合征： 比如视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）突变相关的遗传综合征，有一定的概率增加患骨癌的风险。研究发现，这类携带特定遗传突变的人群，相较于没有该遗传背景的人群，患骨癌的可能性会有所升高。家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患过骨癌，那么家族中的其他成员患骨癌的相对风险可能会比普通人群略高一些，但这并不是绝对会发病，只是存在一定的遗传易感性。
物理因素影响
电离辐射： 长期接触电离辐射是可能引发骨癌的物理因素之一。例如，在工业生产中长时间暴露于高剂量的X射线、γ射线等电离辐射环境下的人群，患骨癌的风险会增加。有统计数据表明，长期接受放疗的患者，在放疗区域内患骨癌的几率比正常人群要高。慢性创伤： 虽然不是所有的慢性创伤都会导致骨癌，但反复的慢性损伤可能会对骨骼组织产生不良影响，在某些情况下可能增加骨癌发生的风险。比如长期从事剧烈运动且骨骼反复受到损伤的运动员，相对来说可能面临更高的骨癌潜在风险，但这种情况比较少见。
基础疾病关联
骨的良性病变恶变： 一些骨的良性病变如果没有得到有效治疗，有可能发生恶变转变为骨癌。例如骨巨细胞瘤，在少数情况下，骨巨细胞瘤会发生恶变成为恶性程度较高的骨肿瘤；还有骨软骨瘤，虽然大多是良性的，但也存在极少数恶变的可能。Paget病： 患有Paget病的患者，骨骼会出现结构异常等改变，这类患者患骨癌的几率比正常人要高。Paget病是一种慢性的骨骼疾病，会影响骨骼的正常代谢和结构，进而增加了骨癌发生的风险因素。