掌跖脓疱病的形成目前尚未完全明确，可能与多种因素相关。一般认为其发病机制涉及遗传、免疫等多方面因素。
遗传因素方面
有研究显示，遗传易感性在掌跖脓疱病的发生中起到一定作用。如果家族中有亲属患有掌跖脓疱病，那么个体患病的风险可能会相对增加。不过具体的遗传方式尚不完全清晰，但遗传背景是一个重要的影响因素。
免疫因素方面
免疫系统异常激活
局部免疫反应： 在掌跖部位，免疫系统可能出现异常激活情况。例如，局部的淋巴细胞等免疫细胞可能会发生异常的免疫应答，导致角质形成细胞的异常增殖和炎症反应。研究发现，患者皮损处存在多种细胞因子的异常表达，这些细胞因子会进一步加剧炎症，促使掌跖部位出现脓疱等病变表现。
全身性免疫调节紊乱
整体免疫平衡失调： 机体的整体免疫调节也可能出现紊乱。比如，一些自身免疫相关的因素可能参与其中，虽然不是典型的自身免疫性疾病，但免疫调节的失衡会影响到皮肤局部的状态，使得掌跖部位容易出现脓疱性的病变。
其他可能因素方面
感染因素
细菌或病毒感染的影响： 有研究推测，某些细菌或病毒感染可能与掌跖脓疱病的发生存在关联。虽然还没有确凿的证据表明是某一种特定的病原体直接引发，但局部皮肤的感染炎症可能会诱发或加重掌跖脓疱病的症状。例如，皮肤表面的一些常见细菌感染，可能会通过刺激免疫系统，导致掌跖部位出现异常的免疫反应和脓疱表现。
外界刺激因素
物理化学刺激： 长期接触某些刺激性物质也可能是诱因之一。比如，经常接触焦油类物质、某些化妆品、洗涤剂等化学物质，或者长期受到摩擦、创伤等物理刺激，都可能影响掌跖部位的皮肤状态，增加掌跖脓疱病的发病风险。例如，一些从事特定职业需要频繁接触化工原料的人群，相对更容易出现掌跖部位的皮肤病变，其中就包括掌跖脓疱病的可能。