掌跖脓疱病的病因目前尚未完全明确，可能与多种因素相关。一般认为遗传易感性、感染因素、免疫因素等都可能参与其发病过程。
遗传因素方面
基因易感性： 研究发现，部分掌跖脓疱病患者存在一定的基因易感性。有家族史的人群发病风险可能相对较高，但具体的相关基因位点及遗传模式仍在进一步研究中。比如某些特定染色体上的基因变异可能增加个体患掌跖脓疱病的几率，但目前还没有完全明确具体是哪些基因的哪些变异直接导致发病。
感染因素影响
细菌感染关联： 有研究提示，细菌感染可能是诱因之一。比如链球菌感染可能与掌跖脓疱病的发生有一定关系。当皮肤受到链球菌等细菌感染后，可能会引发机体的免疫反应异常，从而诱发掌跖脓疱病。不过具体的感染途径和机制还需要更多深入研究来阐明。病毒感染推测： 某些病毒感染也可能对掌跖脓疱病的发生起到一定作用。例如疱疹病毒等，虽然目前证据还不是非常确凿，但也有相关研究在探索病毒感染与掌跖脓疱病之间的潜在联系。
免疫因素参与
免疫系统异常： 掌跖脓疱病患者存在免疫系统的异常激活。免疫系统中的T淋巴细胞等可能出现功能紊乱，导致皮肤局部的炎症反应异常，进而引发掌跖部位出现脓疱等病变。例如，T淋巴细胞的异常活化可能会分泌过多的炎症因子，刺激皮肤细胞增殖和炎症反应，使得掌跖部位出现脓疱、红斑、瘙痒等症状。自身免疫反应： 部分学者认为可能存在自身免疫反应参与。机体的免疫系统错误地将自身皮肤组织当作外来异物进行攻击，导致掌跖部位的皮肤出现病理性改变，引发掌跖脓疱病。但具体的自身免疫靶抗原等还需要进一步明确。
其他可能因素
环境因素影响： 一些环境因素也可能对掌跖脓疱病的发生有影响。比如长期接触某些刺激性物质，像化学毒物、某些洗涤剂等，可能会诱发或加重掌跖脓疱病。还有长期处于精神紧张、焦虑等状态，也可能通过影响机体的免疫功能等方面，间接导致掌跖脓疱病的发生或病情波动。