掌跖脓疱病的形成目前尚未完全明确，但一般认为与多种因素相关。目前研究推测，遗传因素可能是一个方面，有研究发现部分掌跖脓疱病患者存在一定的遗传易感性，家族中有相关病史的人群患病风险可能相对较高。
免疫因素相关
免疫系统异常： 人体的免疫系统失调可能参与掌跖脓疱病的形成。例如，免疫系统中的一些细胞和因子可能出现紊乱，导致皮肤局部发生异常的免疫反应。当免疫系统错误地攻击皮肤组织时，就可能引发掌跖部位出现脓疱等病变表现。局部免疫反应： 在掌跖部位，局部的免疫环境也可能起到重要作用。比如，皮肤中的淋巴细胞等免疫细胞可能会在局部聚集，释放一些炎症介质，进而导致皮肤角质形成细胞的异常增殖和炎症反应，最终引发掌跖脓疱病的症状。
感染因素关联
细菌感染影响： 有研究发现，部分掌跖脓疱病患者的病变部位可能存在细菌感染的情况。某些特定细菌的感染可能会诱发皮肤的炎症反应，从而促使掌跖脓疱病的发生。例如，金黄色葡萄球菌等细菌的感染，可能会刺激皮肤产生异常的免疫应答，导致脓疱等症状出现。病毒感染推测： 虽然目前还没有确凿证据表明病毒感染直接导致掌跖脓疱病，但有一些研究推测病毒感染可能通过影响人体的免疫功能，间接参与到掌跖脓疱病的发病过程中。不过这方面还需要更多的研究来进一步明确。
其他可能因素
神经精神因素： 长期的精神紧张、焦虑、抑郁等神经精神因素也可能对掌跖脓疱病的形成产生影响。当人体处于长期的精神压力状态下，会影响神经内分泌系统，进而影响免疫系统和皮肤的正常功能，增加患掌跖脓疱病的风险。外界刺激影响： 掌跖部位长期受到摩擦、外伤、接触某些刺激性物质等外界因素的刺激，也可能诱发掌跖脓疱病。例如，经常从事需要手部大力摩擦工作的人群，或者接触某些化学物质（如洗涤剂、有机溶剂等）的人群，患病几率可能相对较高。