神经母细胞瘤的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。目前认为遗传因素在神经母细胞瘤的发病中起到一定作用，约4%的神经母细胞瘤患儿存在已知的基因突变，比如间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因等发生突变时，患病风险会增加。
遗传因素方面
某些基因突变： 有研究显示，部分患儿存在原癌基因的激活或抑癌基因的失活。例如，N-myc基因扩增在约25% - 30%的高危神经母细胞瘤患儿中出现，N-myc基因扩增会导致细胞过度增殖，从而增加患神经母细胞瘤的几率。家族遗传倾向： 虽然神经母细胞瘤大多不是典型的单基因遗传病，但有些家族中可能存在遗传易感性，若家族中有亲属患过神经母细胞瘤，其后代患该病的风险比普通人群略高，但具体的遗传模式还在进一步研究中。
胚胎发育过程中的异常
原始神经嵴细胞异常分化： 神经母细胞瘤起源于原始神经嵴细胞，在胚胎发育早期，原始神经嵴细胞应该会逐渐分化为正常的交感神经系统细胞等。但如果在分化过程中出现异常，原始神经嵴细胞未能正常分化，就有可能发展为神经母细胞瘤。发育阶段的关键事件干扰： 在胚胎发育的关键时期，如神经管形成、交感神经系统发育等阶段，如果受到一些内在或外在因素干扰，影响了原始神经嵴细胞的正常发育进程，就可能导致神经母细胞瘤的发生。比如在孕期母亲接触某些不良因素，虽然不是直接导致，但可能会对胚胎发育产生一定影响，增加胎儿日后患神经母细胞瘤的风险，但这种关联还需要更多研究来明确具体机制。
环境因素的影响
孕期环境因素： 母亲在孕期接触某些化学物质，如有机溶剂、农药等，可能会对胎儿的发育产生不良影响，增加胎儿患神经母细胞瘤的可能性。不过目前关于孕期环境因素与神经母细胞瘤的确切关联证据还不是非常充分，还需要进一步大量的流行病学研究来证实。生活环境中的辐射： 长期暴露在高剂量辐射环境下，可能会诱发细胞的基因突变等，从而增加患神经母细胞瘤的风险。但一般日常生活中的低剂量辐射，如医疗上必要的X线检查等，通常不会明显增加患神经母细胞瘤的风险，只有长期处于高辐射环境中才需要关注其潜在影响。