神经母细胞瘤的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。目前认为遗传因素在神经母细胞瘤的发病中起到一定作用，约1% - 2%的神经母细胞瘤与已知的遗传综合征相关，比如患1型神经纤维瘤病的儿童患神经母细胞瘤的风险会增加。
遗传因素方面
基因突变相关：某些特定基因的突变可能增加患神经母细胞瘤的风险。例如，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的突变与神经母细胞瘤的发生发展有一定关联。如果家族中有亲属患神经母细胞瘤，那么携带相关突变基因的个体患该病的几率相对会比普通人群高一些，但这也不是绝对会发病，只是风险有所升高。
胚胎发育过程异常
原始神经嵴细胞分化异常：在胚胎发育时期，原始神经嵴细胞的正常分化过程出现异常，就可能导致神经母细胞瘤的发生。原始神经嵴细胞会迁移到身体的多个部位，在正常情况下会分化成特定的正常组织细胞，如果在迁移和分化过程中出现差错，部分细胞异常增殖就可能形成神经母细胞瘤。
表观遗传因素
表观遗传修饰改变：表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰等。研究发现，神经母细胞瘤患者体内存在表观遗传修饰的改变，这些改变会影响基因的表达，进而影响细胞的正常生长、分化和凋亡等过程。例如，某些基因的甲基化状态异常，会导致相关基因无法正常发挥功能，使得细胞异常增殖，增加患神经母细胞瘤的可能性。