肾病综合征的成因较为复杂，它是由多种病因引起的，以肾小球基膜通透性增加伴肾小球滤过率降低等肾小球病变为主的一组综合征。其发病机制与免疫、感染、遗传等多种因素相关。
一、免疫因素相关
1. 自身免疫紊乱
人体的免疫系统本应保护身体，但当自身免疫紊乱时，会错误地攻击肾脏组织。例如，某些自身免疫性疾病，像系统性红斑狼疮，约有30% - 50%的系统性红斑狼疮患者会出现肾病综合征的表现。患者体内会产生异常的自身抗体，这些抗体与相应抗原结合形成免疫复合物，沉积在肾小球部位，引发炎症反应，破坏肾小球的正常结构和功能，导致肾病综合征的发生。
2. 细胞免疫异常
T淋巴细胞等免疫细胞的功能异常也与肾病综合征有关。T细胞亚群失衡可能影响B细胞产生抗体的过程，进而影响肾脏的免疫状态。一些研究发现，在肾病综合征患者体内，辅助性T细胞（Th）的平衡被打破，Th1/Th2比例失调，Th2细胞功能相对亢进，会促进免疫反应的过度激活，参与肾小球炎症的发展，最终导致肾病综合征的病理改变。
二、感染因素相关
1. 细菌感染
细菌感染是引发肾病综合征的常见原因之一。例如，链球菌感染后可能引发急性肾小球肾炎，若病情迁延不愈，就有可能发展为肾病综合征。像A组β溶血性链球菌感染后，机体产生免疫反应，形成的免疫复合物沉积在肾小球，引起肾小球滤过膜损伤，导致蛋白尿等肾病综合征的表现。另外，金黄色葡萄球菌等细菌感染也可能通过类似的免疫机制诱发肾病综合征。
2. 病毒感染
某些病毒感染也与肾病综合征的发生相关。例如，乙型肝炎病毒感染，乙肝病毒相关的肾炎可表现为肾病综合征。乙肝病毒可以直接在肾小球内复制，或者通过形成免疫复合物沉积在肾小球，激活补体系统，导致肾小球炎症，影响其滤过功能，从而出现大量蛋白尿、低蛋白血症等肾病综合征的特征性表现。此外，丙型肝炎病毒感染也有引发肾病综合征的报道。
三、遗传因素相关
1. 单基因遗传性肾病
一些单基因遗传性疾病会导致肾病综合征。例如，芬兰型先天性肾病综合征，这是一种常染色体隐性遗传性疾病，由NPHS1基因突变引起。患者在婴儿期就会出现大量蛋白尿、低蛋白血症等肾病综合征表现，病情进展迅速，多在儿童期发展为终末期肾衰竭。另外，Alport综合征也可能以肾病综合征为表现之一，它是一种X连锁显性遗传病，主要由COL4A3、COL4A4或COL4A5基因突变引起，除了肾脏病变外，还常伴有听力障碍和眼部病变。
2. 多基因遗传倾向
虽然肾病综合征不是典型的单基因 Mendelian 遗传疾病，但有研究表明存在多基因遗传倾向。多个基因的微小变异可能增加个体患肾病综合征的易感性。例如，一些与肾脏发育、免疫调节相关的基因的遗传多态性，可能使个体在受到环境等因素刺激时，更容易发生肾小球损伤，进而引发肾病综合征。不同个体的遗传背景不同，对肾病综合征的易感性也存在差异。