肾病综合征的发病原因较为复杂，主要与免疫因素、感染因素以及遗传因素等有关。比如，约30%的成人肾病综合征和50%以上的儿童肾病综合征与免疫介导的炎症反应有关。
免疫因素相关
自身免疫紊乱： 人体自身的免疫系统出现异常时，会错误地攻击肾脏组织。例如，一些自身免疫性疾病可能引发肾病综合征，像系统性红斑狼疮患者，体内产生的自身抗体可损伤肾脏的肾小球滤过膜，导致大量蛋白质从尿液中流失，进而引发肾病综合征。一般来说，自身免疫紊乱引发的肾病综合征，病情可能会反复，需要长期监测和治疗。免疫复合物沉积： 当体内形成过多的免疫复合物，它们可能会沉积在肾小球部位。这些免疫复合物会激活炎症细胞，释放炎症介质，破坏肾小球的正常结构和功能，使得肾小球的滤过屏障受损，蛋白质等物质无法正常阻挡，大量漏出到尿液中，从而引发肾病综合征。
感染因素相关
细菌感染： 某些细菌感染可能成为诱因。比如链球菌感染后，在感染后的1 - 3周左右，部分人可能会出现肾病综合征的表现。链球菌感染引发的免疫反应会波及肾脏，导致肾小球病变，出现蛋白尿、水肿等肾病综合征的症状。病毒感染： 病毒感染也可能与肾病综合征有关。例如乙肝病毒感染，乙肝病毒可以在肾脏内持续存在，引发免疫反应，导致肾小球损伤，进而引发肾病综合征。据研究，约有一部分肾病综合征患者与乙肝病毒感染相关。
遗传因素相关
先天性遗传： 部分肾病综合征具有遗传倾向。一些遗传性肾病，如芬兰型先天性肾病综合征，是由于基因缺陷导致的。患儿出生后不久就会出现大量蛋白尿、水肿等肾病综合征的表现，这种情况多在家族中有遗传史，是由特定的基因突变引起的肾脏结构和功能异常。基因易感性： 有些人可能存在与肾病综合征相关的基因易感性。虽然不一定会立刻发病，但在一些外界因素刺激下，如感染、劳累等，就容易诱发肾病综合征。不过具体的遗传模式和相关基因的作用机制还在进一步研究中。