小脑萎缩的病因较为复杂，可能由多种因素引起。其中遗传因素是一个重要方面，约有50%的小脑萎缩患者存在相关的基因变异，导致遗传相关性小脑萎缩，这类患者往往在较年轻的时候就可能出现症状。
遗传因素相关
基因变异导致：某些特定的基因发生突变或异常，会增加患小脑萎缩的风险。比如SCA（脊髓小脑性共济失调）相关基因的突变，不同类型的SCA基因异常会引发不同亚型的小脑萎缩，且遗传方式多样，有常染色体显性遗传等。
神经系统疾病继发
多发性硬化：这是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，当病变累及小脑相关神经通路时，长时间的炎症损伤等可能逐渐导致小脑萎缩。据统计，约有部分多发性硬化患者后期会出现不同程度的小脑萎缩表现。帕金森病：虽然主要病理改变在黑质多巴胺能神经元，但疾病进展过程中也可能波及小脑相关结构，进而引发小脑萎缩，影响患者的运动协调性等功能。
中毒因素影响
酒精中毒：长期大量饮酒的人群，酒精及其代谢产物会对小脑等神经系统产生毒性作用。一般来说，饮酒超过10年且每天酒精摄入量较多（如男性每天摄入酒精量超过60克，女性超过40克）的人，发生小脑萎缩的概率会明显升高。酒精会损害小脑的神经细胞，影响其正常功能，导致平衡、协调等能力下降。药物中毒：某些药物长期使用也可能导致小脑萎缩，比如长期大量使用抗癫痫药物丙戊酸钠，如果用药剂量不当或个体对药物敏感，可能会损伤小脑组织，引发小脑萎缩相关症状。
其他因素
营养缺乏：长期营养不良，尤其是缺乏维生素B1（硫胺素）等，会影响神经系统的正常代谢，进而可能导致小脑萎缩。例如慢性酒精中毒患者常伴有维生素B1缺乏，这也是引发小脑萎缩的一个诱因。自身免疫性疾病：像自身免疫性脑炎等疾病，机体的免疫系统错误攻击自身神经组织，当累及小脑相关区域时，也可能导致小脑萎缩的发生，破坏小脑的正常结构和功能。