肝胆管癌的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被认为与它的发生有关。一般来说，肝胆管癌的发生可能涉及到以下几方面因素。
一、胆道慢性炎症刺激
胆管结石长期存在： 有研究发现，胆管结石患者发生肝胆管癌的风险比正常人明显增高。胆管结石会长期刺激胆管黏膜，使胆管黏膜反复发生炎症、糜烂等病变，在修复过程中可能引发细胞的异常增生，进而增加癌变的几率。据统计，有胆管结石病史的人群中，肝胆管癌的发病风险较无结石人群高出数倍。华支睾吸虫感染： 华支睾吸虫感染与肝胆管癌的发生密切相关。华支睾吸虫寄生在胆管内，会引起胆管的炎症、胆管上皮的增生等病变。长期的华支睾吸虫感染可导致胆管上皮细胞发生不典型增生，逐步发展为癌变。在一些华支睾吸虫流行地区，肝胆管癌的发病率明显升高。
二、先天性胆管异常
Caroli病： 这是一种先天性胆管扩张性疾病，患者发生肝胆管癌的几率较高。Caroli病患者的胆管结构异常，胆汁引流不畅，容易引发胆管的反复炎症，长期的炎症刺激使得胆管上皮细胞发生恶变的风险增加。研究表明，Caroli病患者中肝胆管癌的发生率可达到一定比例，比正常人群高很多倍。胆管囊性扩张症： 此类先天性胆管异常疾病也与肝胆管癌的发生相关。胆管囊性扩张会导致胆汁淤积，胆管壁受到胆汁的长期刺激，发生细胞的异常改变，增加了癌变的可能性。
三、化学致癌物质
亚硝胺类化合物： 长期接触亚硝胺类化合物可能与肝胆管癌的发生有关。亚硝胺类是一类较强的化学致癌物质，在一些受污染的环境中或者长期食用含有此类物质的食物等情况下，可能会增加患肝胆管癌的风险。比如在一些腌制、烟熏食品中可能含有一定量的亚硝胺类物质，长期大量摄入可能对胆管细胞产生不良影响。氯乙烯： 长期接触氯乙烯的人群，患肝胆管癌的风险也会升高。氯乙烯常见于一些工业生产环境中，长期暴露在含有氯乙烯的环境中，会对人体的细胞 DNA 等造成损伤，引发细胞的异常增殖和癌变，其中就包括胆管细胞的癌变。