间质性肺炎的成因较为复杂，可能由多种因素导致。比如，约有30%的特发性间质性肺炎病因不明，而还有一些明确的因素会引发间质性肺炎，像环境因素中，长期吸入无机粉尘，如长期在矿井下工作吸入粉尘，就可能增加患间质性肺炎的风险；吸入有机粉尘也是一个因素，比如农民接触发霉的干草等有机粉尘后，也可能患上间质性肺炎。
一、自身免疫性疾病相关因素
自身免疫性疾病牵连：一些自身免疫性疾病会引发间质性肺炎。例如系统性红斑狼疮患者，约有10% - 20%会合并间质性肺炎。这是因为自身免疫系统错误地攻击自身组织，影响到肺部间质组织，导致间质发生炎症、纤维化等病变。类风湿关节炎关联：类风湿关节炎患者也容易并发间质性肺炎，其发病机制与自身免疫介导的炎症反应有关，免疫系统异常激活后，对肺部间质组织造成损伤，进而引发间质性肺炎。
二、药物因素
某些药物引发：有一些药物可能会导致间质性肺炎。比如胺碘酮，长期服用胺碘酮的患者中，约有5% - 15%会出现间质性肺炎相关表现。胺碘酮引起间质性肺炎的具体机制可能与药物在肺组织中的蓄积，导致肺组织炎症反应有关。化疗药物影响：部分化疗药物也可能引发间质性肺炎，像博来霉素，使用博来霉素进行化疗的患者中，约有1% - 5%会发生间质性肺炎，博来霉素会损伤肺上皮细胞和内皮细胞，导致肺部间质炎症。
三、感染因素
病毒感染相关：某些病毒感染可导致间质性肺炎。例如巨细胞病毒感染，在免疫功能低下的人群中，如器官移植后服用免疫抑制剂的患者，巨细胞病毒感染容易累及肺部，引起间质性肺炎。病毒感染后会在肺部间质细胞内复制，引发炎症反应，破坏肺间质结构。细菌感染关联：一些细菌感染也可能引发间质性肺炎，比如肺炎支原体感染，肺炎支原体感染人体后，可引起肺部间质的炎症，表现为间质性肺炎，患者会出现咳嗽、呼吸困难等症状，其发病机制与支原体黏附在呼吸道上皮细胞上，引发免疫反应损伤肺间质有关。