脂溢性角化症的发生主要与多种因素有关。一般认为，遗传因素是其中一个重要方面，有研究显示约10% - 20%的脂溢性角化症患者有家族遗传倾向。另外，皮肤老化也是常见原因，随着年龄增长，皮肤的新陈代谢等功能逐渐减退，到30岁以后，脂溢性角化症的发生率会逐渐升高。
遗传因素相关
基因层面影响： 目前研究发现，某些特定基因的变异可能增加患脂溢性角化症的风险。例如，与细胞增殖、分化相关的基因出现异常时，就可能导致皮肤细胞异常增生，进而形成脂溢性角化症的皮损表现。不过，遗传因素并非绝对会发病，只是使个体具有了易患的倾向。家族聚集现象： 如果家族中有亲属患有脂溢性角化症，那么其他家族成员相对来说患该病的概率会比没有家族史的人群高一些。但这也不是说家族中有患者就一定会发病，还受到其他因素的综合影响。
皮肤老化相关
皮肤代谢变化： 随着年龄增长，皮肤的角质形成细胞代谢逐渐变慢，角质层细胞不能正常有序地脱落，就容易堆积在皮肤表面。同时，皮肤中的成纤维细胞等产生胶原蛋白等物质的能力下降，皮肤的弹性和修复能力减弱，这些都为脂溢性角化症的形成创造了条件。一般30岁以上人群皮肤老化相关因素逐渐凸显，脂溢性角化症的发生率开始明显上升。紫外线损伤累积： 长期暴露在紫外线下，会损伤皮肤细胞的DNA等结构，进一步影响皮肤细胞的正常功能。紫外线会刺激皮肤细胞异常增生，使得脂溢性角化症的发生风险增加。长期从事户外工作、没有做好防晒措施的人，相对更易出现脂溢性角化症。比如农民、建筑工人等长期受紫外线照射的人群，患脂溢性角化症的几率可能高于普通人。
其他因素影响
内分泌变化： 内分泌失调也可能与脂溢性角化症有关。例如，体内激素水平的波动，像雌激素、雄激素等水平的改变，可能会影响皮肤细胞的生长和分化。一些处于更年期的人群，由于体内激素变化较大，脂溢性角化症的发生率可能会有所升高。慢性炎症刺激： 皮肤长期受到慢性炎症的刺激，比如长期患有湿疹、皮炎等皮肤疾病，炎症因子会刺激皮肤细胞异常增殖，从而增加脂溢性角化症的发病风险。例如，有多年湿疹病史的患者，相比皮肤健康的人，更容易出现脂溢性角化症的皮损。