胆管癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约有15%-20%的胆管癌与一些基础疾病相关。
一、基础疾病相关因素
慢性胆管炎： 长期的慢性胆管炎症刺激，会使胆管上皮细胞不断受到损伤和修复，在这个过程中，细胞的基因突变概率增加，从而增加胆管癌的发生风险。比如有研究显示，慢性胆管炎患者发生胆管癌的几率比正常人高3 - 5倍。胆管结石： 胆管内长期存在结石，结石会反复刺激胆管黏膜，导致黏膜发生炎症、糜烂等病变，进而引发细胞的异常增殖，最终可能诱发胆管癌。一般来说，胆管结石病史超过10年的患者，胆管癌的发病风险明显升高。
二、病毒感染因素
乙肝病毒与丙肝病毒： 有研究表明，乙肝病毒和丙肝病毒感染与胆管癌的发生有一定关联。乙肝病毒感染患者如果同时伴有胆管损伤等情况，会增加胆管癌的发病风险；丙肝病毒慢性感染的患者，胆管癌的发病几率也比正常人群高。
三、化学致癌物质因素
亚硝胺类物质： 长期接触亚硝胺类化学物质，比如在一些工业环境中，工人长期暴露于含有亚硝胺的环境中，会增加患胆管癌的可能性。亚硝胺类物质可以通过干扰细胞的正常代谢和DNA合成，导致细胞发生癌变。放射性物质： 长期接受放射性辐射，例如在医疗放疗过程中，如果胆管部位受到过量的放射性照射，也可能诱发胆管癌。不过这种情况相对较为少见，但一旦发生，危害较大。