先心病的成因较为复杂，目前认为约85%的先心病是遗传因素和环境因素相互作用所致。其中遗传因素方面，若家族中有先心病患者，后代患病风险会有所增加，有研究显示约5%的先心病与特定的基因突变有关。
遗传因素相关
染色体异常： 例如21 - 三体综合征（唐氏综合征）患儿，约50%会合并先心病，像室间隔缺损等较为常见。单基因遗传： 某些单基因的突变会影响心脏发育相关的通路，从而导致先心病发生，不过这类单基因遗传导致的先心病相对较少见。
环境因素影响
母体感染： 怀孕早期（尤其是前3个月），母体若感染风疹病毒，胎儿患先心病的风险会明显升高。有数据表明，孕妇在孕期感染风疹病毒，胎儿先心病的发生率可达到10% - 20%。药物影响： 孕妇在孕期服用某些致畸药物，如抗肿瘤药物、抗癫痫药物等，可能会干扰胎儿心脏的正常发育，增加先心病的发生几率。不良生活习惯： 孕妇酗酒、吸烟也会对胎儿心脏发育产生不良影响。孕妇酗酒会使胎儿发生酒精综合征，其中先心病是常见表现之一；孕妇吸烟会导致胎儿缺氧，影响心脏发育。
其他因素
接触放射性物质： 孕期接触过量的放射性物质，如在放射科工作未做好防护，或者接受过大剂量的医疗辐射等，会增加胎儿患先心病的风险。高原环境： 孕妇长期处于高原地区，由于缺氧等因素，也可能影响胎儿心脏发育，导致先心病发生。