先心病的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，先心病大约与2%-3%的新生儿相关。
遗传因素
基因变异： 某些基因突变可能会增加患先心病的风险。例如，一些单基因的突变，会干扰心脏发育过程中的关键信号通路，从而导致心脏结构异常。研究发现，约10%的先心病患儿存在特定的基因变异情况。家族遗传倾向： 如果家族中有先心病患者，那么其他家庭成员患先心病的概率会比普通人群高。比如父母一方患有先心病，其子女患病风险可能在3%-10%左右；如果父母双方都患病，子女患病风险会进一步升高，可能达到10%-15%。
环境因素
孕期感染： 孕妇在怀孕早期（尤其是前3个月）如果感染了风疹病毒、巨细胞病毒等，就容易导致胎儿心脏发育异常。据统计，孕妇孕期感染风疹病毒，胎儿患先心病的概率可高达10%-20%。孕期接触有害物质： 孕妇接触放射性物质、某些化学毒物（如铅、汞等），或者长期处于污染严重的环境中，会增加胎儿患先心病的风险。例如，长期接触铅的孕妇，胎儿心脏发育畸形的发生率会明显高于正常人群。另外，孕妇大量吸烟、酗酒，烟草中的尼古丁和酒精中的乙醇等成分会通过胎盘影响胎儿心脏发育，使胎儿患先心病的可能性大大增加。有研究表明，孕妇每天吸烟10支以上，胎儿患先心病的风险比不吸烟孕妇高1倍左右；酗酒孕妇所生胎儿患先心病的概率是正常孕妇的2-3倍。
其他因素
孕妇患有基础疾病： 孕妇如果患有糖尿病，尤其是未控制好血糖的孕妇，其胎儿患先心病的概率会升高。研究显示，患糖尿病的孕妇所生婴儿患先心病的概率约为6%-8%，比正常孕妇高2-3倍。另外，孕妇患有红斑狼疮等自身免疫性疾病，也可能影响胎儿心脏发育，增加先心病发生的几率。