不宁腿综合症的病因目前尚未完全明确，可能与多种因素有关。一般认为，遗传因素可能是一个重要原因，有研究显示约40%的患者有家族史。另外，铁缺乏也与之相关，约1/3的不宁腿综合症患者存在血清铁蛋白水平降低、转铁蛋白饱和度下降等铁代谢异常情况。还有一些神经系统疾病也可能引发，比如帕金森病、多发性硬化等疾病患者中不宁腿综合症的发生率会增高。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 研究发现不宁腿综合症具有一定的家族遗传特性，如果家族中有亲属患有该病，那么其他家庭成员患病的风险相对会增加。有数据表明，在有家族史的人群中，其发病概率比无家族史人群高出数倍。基因关联： 目前已经发现某些基因的突变与不宁腿综合症的发生相关，不过具体的基因作用机制还在进一步深入研究中，但这明确了遗传在该病发病中起到的重要作用。
铁代谢异常方面
铁缺乏的影响： 铁对于神经系统的正常功能维持非常重要，当体内铁缺乏时，会影响多巴胺能神经元的功能，而多巴胺能系统与不宁腿综合症的发生密切相关。例如，当血清铁蛋白低于30μg/L时，不宁腿综合症的发病风险可能会明显升高。铁补充的作用： 对于因铁缺乏导致的不宁腿综合症患者，补充铁剂可能会改善症状，不过需要在医生的指导下进行铁剂补充，并且要定期监测铁代谢指标。
神经系统疾病关联
帕金森病伴发： 在帕金森病患者中，不宁腿综合症的发生率较高，大约有30% - 80%的帕金森病患者会合并不宁腿综合症。这是因为帕金森病患者存在多巴胺能神经元的变性死亡，影响了神经系统的正常调控，从而引发不宁腿综合症相关症状。多发性硬化相关： 多发性硬化是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，患者也常常会出现不宁腿综合症。这是由于疾病累及了神经系统的传导通路，影响了神经信号的正常传递，进而导致不宁腿综合症的发生。