不宁腿综合征的形成原因较为复杂，目前认为可能与多种因素相关。据研究，遗传因素是其中一个重要方面，约有40%的患者有家族史，提示遗传基因在发病中起到一定作用。
一、遗传因素相关
家族遗传倾向： 有数据显示，不宁腿综合征具有明显的家族聚集性，若家族中有亲属患有该病，那么其他家庭成员患病的风险相对较高。比如一个家庭中父母双方都患有不宁腿综合征，其子女患病的概率比普通人群要高很多。基因关联： 目前已经发现一些基因与不宁腿综合征的发生存在关联，不过具体的基因作用机制还在进一步研究中，但可以确定遗传因素是形成不宁腿综合征的重要一环。
二、铁代谢异常方面
铁缺乏影响： 体内铁储备不足或铁代谢异常可能导致不宁腿综合征。例如，有研究发现，不宁腿综合征患者中约有三分之一存在血清铁蛋白水平降低的情况。铁对于多巴胺能神经元的功能维持很重要，铁缺乏会影响多巴胺的合成和代谢，进而引发不宁腿综合征相关的神经功能紊乱。铁转运障碍： 除了铁缺乏，铁转运过程出现障碍也可能参与不宁腿综合征的形成。当铁无法正常在体内转运到需要的部位时，也会干扰神经系统的正常功能，增加患病风险。
三、神经系统因素
多巴胺能功能异常： 多巴胺是一种重要的神经递质，在调节运动和感觉等方面发挥作用。不宁腿综合征患者脑内多巴胺能系统功能存在异常，多巴胺的合成、释放或作用受到影响，从而导致下肢出现不适感等症状。比如纹状体区多巴胺功能减退，就可能引发不宁腿综合征相关的异常感觉和运动障碍。中枢神经系统调节紊乱： 中枢神经系统对下肢的感觉和运动调节出现紊乱也可能导致不宁腿综合征。当脊髓、大脑皮层等部位的神经调节失衡时，就容易出现下肢难以形容的不适感觉，想要活动下肢来缓解，这也是不宁腿综合征的典型表现之一。