不宁腿综合征的病因较为复杂，目前认为可能与遗传、铁代谢异常、多巴胺能功能异常等多种因素有关。据研究，约40%的患者有家族史，提示遗传因素在其中起到一定作用。
一、遗传因素方面
家族遗传倾向： 有数据显示，不宁腿综合征具有一定的家族聚集性，约40%的患者存在家族史。如果家族中有亲属患有该病，那么其他家庭成员患病的风险相对会增加。比如一个家庭中父母都患有不宁腿综合征，其子女患病的概率比普通人群要高不少。基因相关： 目前已经发现一些基因与不宁腿综合征的发生有关，不过具体的基因作用机制还在进一步研究中，但可以明确遗传因素是导致该病的一个重要方面。
二、铁代谢异常方面
体内铁缺乏： 铁是多巴胺能神经元合成多巴胺所必需的物质，当体内铁缺乏时，会影响多巴胺能神经元的功能，进而可能引发不宁腿综合征。有研究发现，约50% - 80%的不宁腿综合征患者存在铁代谢异常，特别是脑内纹状体部位铁含量降低。例如，一些长期素食的人群，由于从饮食中摄入铁的量相对较少，就更容易出现铁缺乏，从而增加患不宁腿综合征的风险。铁代谢相关蛋白异常： 铁代谢过程中涉及的一些蛋白异常也可能与不宁腿综合征有关，比如转铁蛋白、铁蛋白等相关蛋白的功能异常，会影响铁在体内的运输、储存和利用，最终导致铁代谢出现问题，引发不宁腿综合征。
三、多巴胺能功能异常方面
多巴胺系统失调： 多巴胺是一种重要的神经递质，对神经系统的运动调控等功能起着关键作用。不宁腿综合征患者的多巴胺能系统存在功能失调，导致神经信号传递出现异常，从而引发腿部不适等症状。例如，多巴胺受体的功能异常或者多巴胺的合成、分泌等过程出现问题，都可能影响正常的神经调节，使得患者出现不宁腿综合征的表现。药物影响多巴胺功能： 一些影响多巴胺能系统的药物也可能诱发不宁腿综合征。比如某些用于治疗精神疾病的药物，可能会干扰多巴胺的正常功能，进而导致不宁腿综合征的发生。如果正在服用这类药物且出现了相关症状，需要及时与医生沟通，评估是否与药物有关。