不宁腿综合症的形成原因较为复杂，目前认为可能与多种因素有关。据研究，遗传因素是其中一个重要方面，约有40%的患者有家族史，提示遗传基因可能在发病中起作用。
一、遗传因素相关
基因关联： 目前发现一些基因的突变可能与不宁腿综合症的发生有关。例如，染色体4p15 - 16区域的基因变化可能增加患病风险。有家族聚集现象的患者中，其亲属患不宁腿综合症的概率比普通人群高出数倍。
二、铁代谢异常方面
铁缺乏影响： 体内铁缺乏是导致不宁腿综合症的常见原因之一。铁对于多巴胺能神经元的功能至关重要，当铁含量不足时，会影响多巴胺的合成和代谢。研究发现，约50% - 70%的不宁腿综合症患者存在血清铁蛋白降低、转铁蛋白饱和度下降等铁代谢异常情况。比如，长期素食、胃肠道吸收障碍等人群，更容易出现铁缺乏，进而增加患不宁腿综合症的几率。
三、神经系统因素
多巴胺能系统失调： 多巴胺是一种重要的神经递质，对运动调控起关键作用。不宁腿综合症患者的多巴胺能系统存在功能失调。例如，脑内纹状体部位多巴胺受体功能异常，会导致神经信号传递出现障碍，从而引发下肢出现难以形容的不适感，想要活动腿部来缓解。另外，脑部铁代谢与多巴胺能系统相互影响，铁缺乏会进一步加重多巴胺能系统的紊乱，使得不宁腿综合症的症状更加明显。
四、其他因素影响
某些疾病关联： 一些疾病也可能与不宁腿综合症的形成有关。如慢性肾功能不全患者，由于肾脏功能受损，影响了铁的代谢和多巴胺的调节，患不宁腿综合症的风险明显升高。此外，患有帕金森病、糖尿病等疾病的人群，也更容易出现不宁腿综合症的症状。比如，糖尿病患者长期高血糖状态可能会损害周围神经，进而影响下肢的感觉和运动神经功能，引发不宁腿综合症相关表现。