嘴巴长疱疹大多是由单纯疱疹病毒感染引起的，其中约 90%由单纯疱疹病毒 1 型（HSV - 1）导致。
病毒感染因素
原发性感染： 首次感染单纯疱疹病毒时，人体免疫系统尚未建立有效防御，病毒容易在口腔等部位引发疱疹。儿童时期更容易发生原发性感染，很多孩子可能在 1 - 2 岁时就有过单纯疱疹病毒初次感染相关表现。病毒会潜伏在神经节内，当身体抵抗力下降时就可能复发。复发感染： 当人体受到发热、过度疲劳、暴晒、月经等因素影响时，抵抗力降低，潜伏在神经节的病毒就会被激活，沿着神经纤维移动到皮肤黏膜交界处，如嘴角，引发疱疹复发。比如有些人劳累后就容易嘴巴长疱疹。
机体抵抗力因素
免疫力低下人群： 像长期患有慢性疾病，如糖尿病、艾滋病等患者，身体免疫力本身就低，更容易受到单纯疱疹病毒侵袭而长疱疹。还有长期熬夜、营养不良的人，身体抵抗力下降，也容易出现嘴巴长疱疹的情况。例如长期熬夜的人，连续熬夜一周后，就可能发现嘴角开始长疱疹。儿童群体： 儿童的免疫系统还在发育中，相对成人更容易感染单纯疱疹病毒，而且儿童如果玩耍时接触了被病毒污染的物品，再触摸嘴巴，就容易引发疱疹。比如在幼儿园等集体环境中，儿童之间接触频繁，容易互相传染导致嘴巴长疱疹。
其他因素
口腔局部刺激： 口腔内有创伤，如咬伤、刷牙时过度用力损伤等，会使口腔黏膜屏障受损，单纯疱疹病毒就容易趁虚而入引发疱疹。还有佩戴不合适的假牙等，长期摩擦口腔黏膜，也可能诱发疱疹。比如有人戴了不合适的假牙后，口腔内相应部位就长了疱疹。环境因素： 高温、潮湿的环境有利于单纯疱疹病毒存活和传播，在炎热潮湿的夏季，嘴巴长疱疹的发生率可能会相对高一些。比如南方夏季天气炎热潮湿，这段时间嘴巴长疱疹的人会比其他季节多。