高胆红素血症通常是由胆红素生成过多、肝细胞处理胆红素能力下降或胆红素排泄障碍等原因引起。比如新生儿生理性黄疸，大多在出生后2-3天出现，是因为新生儿胆红素生成相对较多，而肝脏对胆红素的处理能力尚未完善导致。
胆红素生成过多方面
红细胞破坏过多： 某些溶血性疾病会使红细胞大量破坏，比如遗传性球形红细胞增多症，这会让胆红素生成明显增多，超出肝脏的处理能力，从而引发高胆红素血症。还有自身免疫性溶血性贫血，机体免疫系统错误地攻击自身红细胞，导致红细胞破坏增加，胆红素生成过多。无效造血： 像地中海贫血患者，存在珠蛋白肽链合成障碍，导致无效造血，使得胆红素生成增多。骨髓增生异常综合征也会出现无效造血情况，进而引起胆红素生成过多，引发高胆红素血症。
肝细胞处理胆红素能力下降方面
新生儿生理性黄疸： 除了前面提到的胆红素生成相对多，新生儿肝脏内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）活性不足，约为成人的1% - 2%，使得肝脏对胆红素的结合转化能力较弱，这也是新生儿生理性黄疸的重要原因，一般出生后2 - 3天出现，7 - 10天消退。某些药物影响： 比如利福平，它可能会抑制肝细胞对胆红素的处理。还有氯霉素，也有可能干扰肝细胞对胆红素的代谢过程，导致肝细胞处理胆红素能力下降，引发高胆红素血症。
胆红素排泄障碍方面
胆道梗阻： 胆结石是常见的导致胆道梗阻的原因，胆结石会堵塞胆管，使得胆红素排泄受阻。胆管癌也会造成胆管梗阻，胆红素无法正常排出，进而引发高胆红素血症。肝内胆汁淤积： 一些慢性肝炎患者可能会出现肝内胆汁淤积情况，比如自身免疫性肝炎患者，炎症影响导致胆汁淤积，胆红素排泄不畅。药物性肝内胆汁淤积也较为常见，像口服避孕药就可能引发肝内胆汁淤积，导致胆红素排泄障碍，引起高胆红素血症。