高胆红素血症通常是由胆红素生成过多、肝细胞处理胆红素能力下降或胆红素排泄障碍等原因引起。比如新生儿生理性黄疸，多数足月儿出生后2-3天出现黄疸，5-7天消退，早产儿持续时间稍长，这是因为新生儿胆红素生成相对较多，肝脏对胆红素的代谢功能还不完善。
胆红素生成过多方面
红细胞破坏过多： 比如新生儿溶血病，母婴血型不合（如ABO血型不合或Rh血型不合）时，母亲的抗体通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞，使胆红素生成增加。另外，一些遗传性球形红细胞增多症等溶血性疾病，会导致红细胞结构或功能异常，容易被破坏，从而引发胆红素生成过多，进而出现高胆红素血症。血红蛋白分解增加： 大量的血管内溶血会使血红蛋白大量释放，如大面积烧伤、体外循环等情况，血红蛋白分解产生的胆红素增多，超过了肝脏的处理能力，就可能导致高胆红素血症。
肝细胞处理胆红素能力下降方面
新生儿生理性黄疸持续时间较长： 除了前面提到的胆红素生成相对多，新生儿肝脏内摄取胆红素的Y、Z蛋白含量低，通常要到出生后5-15天才达到成人水平，这就使得肝细胞摄取胆红素的能力较弱，容易出现高胆红素血症。还有早产儿这种情况更明显，因为早产儿的相关蛋白发育更不完善。某些药物影响： 比如新生霉素等药物，可能会抑制肝细胞内葡萄糖醛酸转移酶的活性，而葡萄糖醛酸转移酶是参与胆红素结合代谢的重要酶，其活性受抑制后，肝细胞结合胆红素的能力下降，从而导致高胆红素血症。
胆红素排泄障碍方面
胆道梗阻： 先天性胆道闭锁是新生儿期常见的胆道梗阻原因，胆道闭锁会使胆红素排泄受阻，胆红素反流入血，引起高胆红素血症。另外，胆结石、胆道肿瘤等也可能导致胆道梗阻，使胆红素排出不畅，进而引发高胆红素血症。肝细胞排泄功能低下： 一些严重的肝脏疾病，如肝炎、肝硬化等，会导致肝细胞受损，影响肝细胞对胆红素的排泄功能。例如，肝炎患者的肝细胞炎症坏死，会影响胆红素从肝细胞内转运到胆管系统的过程，导致胆红素在血液中积聚，引发高胆红素血症。