高胆红素血症通常是由胆红素生成过多、肝细胞处理胆红素能力下降或胆红素排泄障碍等原因引起。比如新生儿生理性黄疸，大多在出生后2~3天出现，这是因为新生儿体内胆红素生成相对过多，而肝脏对胆红素的代谢功能尚未成熟，约50%~60%的足月儿和80%的早产儿会出现生理性高胆红素血症。
胆红素生成过多方面
红细胞破坏过多： 某些溶血性疾病会导致红细胞大量破坏，比如遗传性球形红细胞增多症，由于红细胞膜缺陷，红细胞容易在脾脏等部位被破坏，使胆红素生成增加。还有自身免疫性溶血性贫血，机体免疫系统错误地攻击自身红细胞，引发溶血，从而使胆红素生成超出正常范围。血红素加氧酶活性增高： 一些情况会使血红素加氧酶活性增高，进而促使胆红素生成增多。比如新生儿红细胞数量多，寿命相对较短，血红素加氧酶活性较高，这也是新生儿容易出现生理性高胆红素血症的原因之一。
肝细胞处理胆红素能力下降方面
新生儿期的生理特点： 新生儿肝脏内摄取胆红素的Y、Z蛋白含量低，通常要到出生后5~10天才能达到成人水平，所以摄取胆红素的能力有限。同时，肝细胞内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）活性不足，该酶是将未结合胆红素转化为结合胆红素的关键酶，新生儿出生时UGT活性仅为成人的1%，生后1周达到成人的20%，2周后才接近成人水平，这就导致结合胆红素的能力较弱。某些疾病影响： 比如肝炎，各种病原体感染肝脏，像乙肝病毒、甲肝病毒等侵犯肝细胞，会影响肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄功能。先天性 UDP - GT缺乏症是一种罕见的遗传性疾病，由于编码UGT的基因缺陷，导致肝细胞内UGT缺乏，使胆红素代谢障碍。
胆红素排泄障碍方面
胆道梗阻： 肝内胆管梗阻可见于先天性胆道闭锁，这是一种新生儿期严重的肝胆疾病，胆道发育异常，导致胆汁排泄受阻，胆红素反流入血。肝外胆管梗阻可能由胆结石、胆道蛔虫等引起，结石或蛔虫堵塞胆管，使结合胆红素不能顺利排泄到肠道，从而引起高胆红素血症。肝细胞排泄结合胆红素障碍： 一些遗传性疾病会导致肝细胞排泄结合胆红素障碍，比如Dubin - Johnson综合征，是由于肝细胞对结合胆红素及某些有机阴离子转运排泄障碍，使结合胆红素在血液中潴留，导致高胆红素血症。