引起结缔组织病的因素较为复杂，目前认为遗传因素在其中起到一定作用，大约有5% - 10%的结缔组织病患者有家族遗传倾向，家族中有结缔组织病患者的人群患病风险相对较高。
遗传因素相关
基因携带情况： 某些特定基因的携带可能增加患结缔组织病的几率，比如人类白细胞抗原（HLA）系统中的一些基因位点与部分结缔组织病相关联，像HLA - DR2、HLA - DR3等基因与系统性红斑狼疮等结缔组织病有一定关联。遗传易感性差异： 不同个体由于遗传背景不同，对结缔组织病的易感性存在差异。即使家族中有亲属患病，并非所有携带相关基因的人都会发病，但相比没有家族遗传背景的人群，发病风险明显升高。
自身免疫异常方面
免疫系统紊乱： 人体免疫系统出现异常时，自身的免疫系统会错误地攻击自身的结缔组织。例如在系统性红斑狼疮中，机体的免疫系统会产生多种自身抗体，如抗核抗体等，这些抗体攻击自身的细胞和组织，导致结缔组织受损，引发一系列症状。免疫调节失衡： 免疫系统的调节机制出现问题，T淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫细胞的功能失调。T淋巴细胞不能正常发挥免疫调节作用，B淋巴细胞会过度增殖并产生大量自身抗体，从而破坏结缔组织的正常结构和功能，诱发结缔组织病。
环境因素影响
感染因素： 某些病毒、细菌等病原体感染可能诱发结缔组织病。例如，EB病毒感染与系统性红斑狼疮的发病可能存在一定关系，研究发现部分系统性红斑狼疮患者在发病前有EB病毒感染史；风疹病毒感染也可能与一些结缔组织病的发生相关，病毒感染后可能通过分子模拟等机制，引发自身免疫反应攻击结缔组织。物理化学因素： 长期暴露于紫外线环境下，紫外线中的紫外线B（UVB）和紫外线A（UVA）可能损伤皮肤细胞，导致自身抗原暴露，引发免疫反应，增加患系统性红斑狼疮等结缔组织病的风险。此外，长期接触某些化学物质，如某些有机溶剂、染发剂等，也可能对结缔组织产生不良影响，诱导自身免疫反应，进而诱发结缔组织病。