结缔组织病的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被认为与之有关。一般来说，遗传因素可能起到一定作用，比如某些结缔组织病具有一定的遗传易感性，有研究显示约10% - 20%的结缔组织病患者有家族聚集现象。
遗传因素相关
基因携带倾向： 部分结缔组织病与特定基因的突变或携带有关。例如系统性红斑狼疮，研究发现某些基因位点的异常可能增加患该病的风险。如果家族中有亲属患有结缔组织病，那么其他家庭成员患同类疾病的概率会相对高于普通人群。
自身免疫异常方面
免疫系统紊乱： 人体的免疫系统本应保护身体抵御外来病原体，但在结缔组织病患者中，免疫系统出现异常，错误地攻击自身的结缔组织。比如类风湿关节炎，患者体内的免疫细胞会错误地攻击关节部位的结缔组织，导致关节炎症、肿胀、疼痛等一系列症状。自身抗体的产生也是重要表现，像系统性红斑狼疮患者体内会出现抗核抗体等多种自身抗体，这些抗体攻击自身的细胞和组织，引发多种器官和系统的病变。
环境因素影响
感染因素： 某些病毒、细菌等病原体感染可能诱发结缔组织病。例如EB病毒感染与系统性红斑狼疮的发病可能存在关联，当人体感染EB病毒后，可能会触发免疫系统的异常反应，进而引发结缔组织病相关的病变。另外，支原体感染等也被认为可能在某些结缔组织病的发病中起到一定作用。物理化学因素： 长期暴露在紫外线环境下，可能增加系统性红斑狼疮的发病风险。紫外线照射可能会损伤皮肤细胞，使细胞内的抗原暴露，从而引发免疫系统的攻击反应。还有一些化学物质的接触，比如长期接触某些有机溶剂等，也可能对结缔组织产生不良影响，增加患结缔组织病的可能性。