结缔组织病的病因目前尚未完全明确，不过有一些相关因素被认为可能与之有关。一般来说，遗传因素是其中一个方面，研究发现某些特定的基因变异可能会增加患结缔组织病的风险，比如有家族史的人群中，发病几率相对普通人群可能会有所不同，但具体的遗传方式等还在进一步研究中。
遗传因素影响：
基因关联： 部分结缔组织病与特定基因相关，像系统性红斑狼疮等疾病，有研究显示某些基因位点的异常可能使个体更容易患上这类结缔组织病。如果家族中有亲属患结缔组织病，那么家族其他成员相对来说患病风险会比无家族史的人群高一些，但这不是绝对会发病。
自身免疫异常：
免疫系统攻击： 人体的免疫系统本应保护身体，但在结缔组织病患者体内，免疫系统会出现异常，错误地攻击自身的结缔组织。例如在类风湿关节炎中，免疫系统会攻击关节周围的结缔组织，导致关节出现炎症、疼痛、肿胀等症状。这种自身免疫反应的发生机制还在不断探索中，但可以确定是免疫系统的紊乱起到了关键作用。
环境因素作用：
感染影响： 某些病毒、细菌等感染可能与结缔组织病的发生有关。比如EB病毒感染，有研究发现部分系统性红斑狼疮患者在发病前有EB病毒感染的经历，不过不是感染了就一定会发病，只是感染可能是触发自身免疫反应的一个诱因。另外，长期处于寒冷、潮湿的环境中，也可能对结缔组织病的发生有一定影响，虽然不是直接致病，但可能会促使病情的发展或加重。