灰指甲主要是由皮肤癣菌感染引起的，约95%的灰指甲是皮肤癣菌导致的。此外，酵母菌和非皮肤癣菌的霉菌等也可能引发灰指甲。
皮肤癣菌感染因素
直接接触传染： 与患有皮肤癣菌感染疾病的人直接接触，比如一起握手、共用毛巾等，就有可能被传染皮肤癣菌，从而增加患灰指甲的风险。皮肤癣菌会在指甲周围的皮肤或指甲上定植，然后逐渐侵入指甲，破坏指甲的正常结构。自身其他部位癣病蔓延： 如果自身已经患有足癣（脚气）、手癣等其他部位的皮肤癣菌感染，那么这些部位的癣菌可能会慢慢蔓延到指甲，引发灰指甲。比如长期患有足癣的人，真菌容易从脚部传播到脚趾甲，导致灰指甲的发生。
免疫力低下因素
老年人： 随着年龄增长，老年人的免疫力会逐渐下降，身体对抗真菌等病原体的能力减弱，所以老年人患灰指甲的几率相对较高。一般来说，60岁以上的老年人中，灰指甲的患病率会比年轻人高一些。患有基础疾病的人： 像糖尿病患者，由于血糖控制不佳，身体的免疫功能受到影响，容易受到真菌的侵袭，患灰指甲的可能性比正常人要大。还有艾滋病患者，其免疫系统严重受损，更容易感染各种病原体包括皮肤癣菌，引发灰指甲等真菌感染性疾病。
环境因素影响
潮湿环境： 在潮湿的环境中，真菌更容易生长繁殖。比如长期处于潮湿的浴室、游泳池周围等环境中的人，指甲长时间处于潮湿状态，为皮肤癣菌等真菌的生长提供了有利条件，增加了患灰指甲的风险。像一些经常接触水的职业，如厨师、洗衣工等，由于手部经常被水浸泡，患灰指甲的概率会比一般人高。公共洗浴场所： 在公共浴室、桑拿房等公共洗浴场所，如果卫生条件不佳，存在大量的真菌，人们在这些场所接触到真菌的机会就会增加，从而容易感染灰指甲。比如共用拖鞋、脚盆等物品时，就可能传染上皮肤癣菌，引发灰指甲。