类风湿关节炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现与多种因素相关。一般认为遗传因素占比较重要的地位，据统计，约60%的类风湿关节炎患者有家族遗传倾向，遗传基因会增加个体患类风湿关节炎的易感性。
遗传因素影响
基因关联： 人类白细胞抗原（HLA）-DR4等基因与类风湿关节炎的发病密切相关。携带这些基因的人群，相较于不携带的人群，患类风湿关节炎的风险会明显升高。家族聚集性： 如果家族中有类风湿关节炎患者，那么家族其他成员患病的概率比普通人群高出2~10倍左右。不过，即使携带相关基因，也不是一定会发病，环境等其他因素也起到重要作用。
感染因素作用
细菌感染： 某些细菌感染可能会触发类风湿关节炎的发病。比如肺炎衣原体、EB病毒等感染，可能会通过分子模拟机制，让人体免疫系统错误地攻击自身组织，从而引发类风湿关节炎。有研究发现，在类风湿关节炎患者的关节液中，能检测到相关细菌的成分。病毒感染： 病毒感染也可能参与类风湿关节炎的发病过程。例如，风疹病毒感染后，可能会激发机体的免疫反应，导致关节出现炎症损伤，增加患类风湿关节炎的几率。
内分泌因素影响
激素水平： 类风湿关节炎在女性中的发病率明显高于男性，尤其是在育龄期女性中更为常见。这可能与雌激素和孕激素等激素水平的变化有关。雌激素可能会影响免疫系统的功能，在一定程度上调节免疫细胞的活性，当激素平衡被打破时，就容易诱发类风湿关节炎。比如，女性在怀孕期间，体内激素水平发生变化，部分原本有类风湿关节炎潜在风险的女性，病情可能会有所缓解，但在产后激素水平恢复时，病情又可能复发。