先心病的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素。一般认为，先心病可能与遗传因素有关，约25%的先心病患儿存在染色体异常，比如21 - 三体综合征等常染色体畸变时，先心病的发生率明显增高。
遗传因素相关
染色体畸变： 像21 - 三体综合征等常染色体畸变，会使先心病的发生率明显升高，据统计，此类染色体异常患儿中先心病的发生比例较高。单基因遗传： 某些单基因的突变也可能导致先心病，虽然单基因遗传导致先心病的比例相对染色体畸变低一些，但也是重要的病因之一。
环境因素影响
母体感染： 怀孕早期（尤其是前3个月）母体若感染风疹病毒，胎儿患先心病的风险会大大增加。研究发现，母体在妊娠早期感染风疹病毒，胎儿先心病的发生率可达到10% - 20%。药物影响： 孕妇在孕期服用某些药物，如抗癌药、抗癫痫药等，可能会干扰胎儿心脏的正常发育，增加胎儿患先心病的几率。接触放射性物质： 孕妇在妊娠期间接触过量的放射性物质，会影响胎儿心脏的发育，从而增加先心病的发生风险。
其他因素
孕妇疾病： 孕妇患有糖尿病等疾病时，胎儿患先心病的可能性会升高。有研究表明，患糖尿病的孕妇所生胎儿先心病的发生率比正常孕妇高2 - 3倍。不良生活习惯： 孕妇在孕期大量吸烟、酗酒，也会对胎儿心脏发育产生不良影响，增加胎儿患先心病的风险。例如，孕妇每天吸烟超过10支，胎儿先心病的发生风险会明显增加。