先心病的发生与多种因素有关。据统计，先心病的发生可能与遗传因素密切相关，约有25%的先心病患儿存在家族遗传倾向，即若家族中有先心病患者，其后代患先心病的风险比普通人群高。
遗传因素相关
染色体异常：某些染色体数目或结构的异常可能导致先心病，例如21-三体综合征（唐氏综合征）患儿常合并心脏畸形，约40%的唐氏综合征患儿存在先天性心脏病，常见的有房室间隔缺损等。单基因遗传：一些单基因的突变也会引发先心病，比如NKX2-5基因的突变可能导致心脏发育过程出现异常，从而引发特定类型的先心病。
环境因素影响
母体孕期感染：母亲在怀孕早期（尤其是妊娠前3个月）感染风疹病毒，约有1/3的患儿会出现先天性心脏病，常见的是动脉导管未闭、肺动脉瓣狭窄等。另外，感染柯萨奇病毒等也可能增加胎儿患先心病的风险。孕期接触有害物质：孕妇在孕期接触放射性物质，如在没有防护的情况下接受X线检查等，或者接触某些化学毒物，像铅、汞等，会使胎儿发生先心病的几率升高。还有，孕期大量吸烟、酗酒，烟草中的尼古丁和酒精中的乙醇等有害物质会通过胎盘影响胎儿心脏发育，增加先心病发生风险。
其他相关因素
孕妇疾病影响：孕妇患有糖尿病等代谢性疾病时，胎儿患先心病的风险会增加。患有胰岛素依赖型糖尿病的孕妇，其胎儿发生先心病的概率约为6% - 8%，常见的有室间隔缺损、大血管转位等。高原环境因素：在高原地区，由于氧气含量相对较低，孕妇孕期处于这样的环境中，胎儿发生先心病的可能性也会有所增加，可能与缺氧影响胎儿心脏发育有关。