唐氏综合症主要是由染色体异常导致的，具体来说，是人体第21对染色体多了一条，也就是出现了三体现象。正常人体细胞的染色体是23对（46条），而唐氏综合症患者的染色体数目变为47条。
染色体异常的成因——母亲因素
高龄孕妇： 随着女性年龄的增长，卵子发生变化的概率增加。一般来说，35岁以上的孕妇生出唐氏综合症患儿的风险会明显升高。比如，25 - 29岁孕妇生出唐氏儿的概率约为1/1250，而35 - 39岁时概率上升到1/330左右，40 - 44岁则达到1/106。卵子发育异常： 在卵子形成过程中，如果发生减数分裂异常，就可能导致第21号染色体没有正常分离，从而使受精卵中多了一条21号染色体。
染色体异常的成因——父亲因素
父亲精子异常： 父亲的精子在形成过程中，也可能出现染色体分离异常的情况，导致精子携带了异常的21号染色体，当这样的精子与卵子结合后，就会形成唐氏综合症的受精卵。不过相对母亲因素来说，父亲方面导致唐氏综合症的概率相对低一些，但也不能忽视。
其他相关因素
遗传因素： 虽然大部分唐氏综合症是由于偶然的染色体变异引起的，但如果家族中有唐氏综合症患者的病史，那么再次生育唐氏综合症患儿的风险会比普通人群高。不过这种情况相对较少见。环境因素： 一些外界环境因素，比如长期接触放射性物质、化学毒物等，可能会增加染色体变异的风险，虽然这种情况导致唐氏综合症的比例不高，但也是可能的影响因素之一。例如，长期处于高剂量辐射环境工作的人群，其生育唐氏综合症患儿的风险可能会有所上升。